假冒或不合格原料藥可能進(jìn)入醫(yī)藥產(chǎn)品供應(yīng)鏈中去，歐洲委員會(huì)正在考慮采取若干措施，對(duì)原料藥GMP生產(chǎn)和檢查提出更加嚴(yán)格的要求。 

    供應(yīng)鏈的完整性對(duì)制藥行業(yè)來說是一個(gè)至關(guān)重要的問題。歐洲委員會(huì)(EC)最近提出建議，要在歐洲地區(qū)實(shí)施更加嚴(yán)厲的打擊假冒藥品的措施，這其中就包含嚴(yán)格的生產(chǎn)要求以及有關(guān)原料藥供應(yīng)鏈的問題。 

    2008年3月，EC就擬議中的反假藥措施(旨在修正歐盟相應(yīng)的法律法規(guī))發(fā)起了公眾咨詢活動(dòng)。這些改革的重中之重，指向解決包裝和相關(guān)供應(yīng)鏈活動(dòng)中存在的問題。建議措施要求對(duì)所有產(chǎn)品采用防竊啟包裝(tamper-evident packaging)，使用顯性和隱性驗(yàn)證功能，通過一個(gè)統(tǒng)一的編碼標(biāo)準(zhǔn)在某個(gè)包裝級(jí)別上加強(qiáng)產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)，禁止對(duì)藥品進(jìn)行重新包裝，強(qiáng)化責(zé)任和刑事處罰措施。 

    除了解決包裝和從生產(chǎn)商到終端用戶這一供應(yīng)鏈中存在的問題以外，EC還指出了原料藥不符合規(guī)格這一問題。EC在其建議中表示，假冒或不合格原料藥可能進(jìn)入面向醫(yī)藥產(chǎn)品的供應(yīng)鏈中去，這對(duì)患者的安全構(gòu)成了額外的風(fēng)險(xiǎn)。比如，2000年年初，含有慶大霉素的kss出現(xiàn)了各種各樣的副作用，據(jù)認(rèn)為，出現(xiàn)這些副作用與生產(chǎn)不當(dāng)和活性物質(zhì)中含有雜質(zhì)有關(guān)。 

    強(qiáng)制性通知 

    EC正在考慮采取若干措施，對(duì)原料藥的GMP生產(chǎn)和檢查提出更加嚴(yán)格的要求。其中一項(xiàng)措施就是要對(duì)原料藥的生產(chǎn)商和進(jìn)口商實(shí)施強(qiáng)制性通知程序。EC建議，目前歐盟原料藥的法律框架僅適用于生產(chǎn)階段，而經(jīng)銷商、貿(mào)易商、代理商以及中間人的活動(dòng)都在歐盟制定的法律法規(guī)以外。 

    EC建議原料藥的生產(chǎn)和進(jìn)口要遵從強(qiáng)制性通知程序，并將這些信息輸入歐盟數(shù)據(jù)庫，比如通過擴(kuò)大EudraGMP數(shù)據(jù)庫的功能來做到這一點(diǎn)。EudraGMP數(shù)據(jù)庫容納了所有的生產(chǎn)信息以及由歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)主管部門頒發(fā)的進(jìn)口授權(quán)的信息，還含有GMP證書的信息。 

    代表歐洲制藥公司的貿(mào)易組織“歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)”(EFPIA)原則上同意EC提出的建議性措施，但它也強(qiáng)調(diào)了使用風(fēng)險(xiǎn)管理策略的重要性。 

    EFPIA在一份事先準(zhǔn)備好的聲明中表示，對(duì)于供應(yīng)鏈中所有不同的參與方，需要明確它們的作用和職責(zé)，對(duì)于有資格審查原料藥的人員，應(yīng)該為他們制訂{zd1}限度的資歷和經(jīng)驗(yàn)要求。 

    EFPIA強(qiáng)調(diào)，風(fēng)險(xiǎn)管理是必要的，其他機(jī)構(gòu)之間的合作以及他們撰寫的檢查報(bào)告應(yīng)力求避免發(fā)生重復(fù)建設(shè)的現(xiàn)象。 

    歐盟成員國家也在對(duì)來自各方的爭議進(jìn)行權(quán)衡。監(jiān)管英國藥品生產(chǎn)企業(yè)的“藥品與保健產(chǎn)品管理局”(MHRA)指出，強(qiáng)制性通知程序不僅應(yīng)包括在某個(gè)國家生產(chǎn)的原料藥，而且也應(yīng)該包括在成員國之間流動(dòng)的產(chǎn)品。MHRA還指出，需要解決非典型性原料藥生產(chǎn)的問題，也許這些原料藥的終端用戶是無法知道的。 

    加強(qiáng)GMP審查和執(zhí)行力度 

    為了提高GMP的審查和執(zhí)行力度，EC提出了進(jìn)一步的建議。目前，歐盟對(duì)原料藥生產(chǎn)和進(jìn)口的監(jiān)管要求是：持有藥品生產(chǎn)許可的企業(yè)要使用依據(jù)GMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)出來的原料藥。EC在它的公開咨詢報(bào)告中指出，雖然生產(chǎn)者被要求對(duì)它們所使用的原料藥進(jìn)行測(cè)試，但這種試驗(yàn)工作并不能解決殘余物或者不適當(dāng)?shù)厥褂糜卸救軇┖碗s質(zhì)的問題。 

    為此，EC提出了以下建議：{dy}，要讓醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)商和進(jìn)口商對(duì)原料藥供應(yīng)商是否遵照GMP標(biāo)準(zhǔn)所開展的定期審計(jì)工作成為一種強(qiáng)制性做法，并要求審計(jì)人員具有足夠的資格；第二，在具有科學(xué)可行性的情況下，通過有識(shí)別力的分析技術(shù)(比如指紋技術(shù))對(duì)原料藥實(shí)施控制，并要求將近紅外光譜技術(shù)作為識(shí)別的一種強(qiáng)制性方法，通過這些測(cè)試手段識(shí)別出生產(chǎn)工藝是否存在偏差，以及每批產(chǎn)品來自哪個(gè)生產(chǎn)基地；第三，將在歐洲共同體市場(chǎng)上執(zhí)行的有關(guān)原料藥GMP標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)變成為EC法令，以強(qiáng)化執(zhí)行力度。 

    雖然EFPIA贊同對(duì)有資格的審計(jì)人員應(yīng)該制訂{zd1}限度的資歷和經(jīng)驗(yàn)要求，但它無法肯定更多地實(shí)施審計(jì)工作是否將會(huì)提高產(chǎn)品的安全性。EFPIA在一份事先準(zhǔn)備好的聲明中表示，關(guān)鍵的問題在于，生產(chǎn)工藝是否遵循經(jīng)過主管部門認(rèn)可的生產(chǎn)實(shí)踐，這更多的是一個(gè)監(jiān)管符合性的問題，而非GMP問題。 

    EFPIA還認(rèn)為，應(yīng)該使用指紋技術(shù)對(duì)原料藥中的未知雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，不過，它也對(duì)強(qiáng)制實(shí)施某種檢測(cè)感到擔(dān)憂。EFPIA表示，對(duì)所有原料藥引入近紅外光譜測(cè)試技術(shù)所產(chǎn)生的成本費(fèi)用需要作進(jìn)一步的評(píng)價(jià)，此外，實(shí)施這類測(cè)試活動(dòng)反而有可能對(duì)交接測(cè)試過度依賴，而從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、技術(shù)協(xié)議、變更控制、產(chǎn)品知識(shí)、工藝性能等方面來看，這種測(cè)試方法并不能替代對(duì)供應(yīng)商的良好管理。 

    MHRA也指出，雖然近紅外光譜(NIR)可以有效地為最終劑型打上印記，但它在檢測(cè)原料藥上的潛力仍然有待確定。 

    至于對(duì)原料藥實(shí)施檢查的水平，EFPIA認(rèn)為，哪些EC成員國確實(shí)要開展常規(guī)檢查、哪些國家并無這種必要性，在這些方面應(yīng)該具有靈活性。EFPIA再次提到了與其他機(jī)構(gòu)加強(qiáng)合作以及檢查報(bào)告獲得認(rèn)可的必要性。 

    改進(jìn)GMP檢查 

    EC還建議要加強(qiáng)檢查過程。目前，由歐共體主管部門實(shí)施的檢查jx于涉嫌違規(guī)的案件。EC在其公開咨詢報(bào)告中表示，這種局限性尤其讓人擔(dān)憂在第三國的原料藥生產(chǎn)，這些國家的GMP標(biāo)準(zhǔn)要么是與歐共體所執(zhí)行的不對(duì)等，要么是對(duì)控制流程的檢查不充分。 

    為了解決這些問題，EC建議主管部門要能夠?qū)υ纤幧a(chǎn)企業(yè)實(shí)施事先打招呼或不打招呼的檢查，以確認(rèn)在歐共體銷售的原料藥具有GMP符合性。這項(xiàng)要求將進(jìn)一步適用于在歐共體以外的國家里向歐共體出口原料藥的生產(chǎn)企業(yè)。如果那些企業(yè)的GMP遭到懷疑，或者當(dāng)?shù)卦纤幊隹趪o等同的GMP標(biāo)準(zhǔn)，那么，歐盟成員國、EC或歐洲藥品管理局有必要對(duì)其生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查。 

    目前，EC正在評(píng)價(jià)公眾對(duì)其建議所提出的反饋意見，并計(jì)劃將摘要公布對(duì)公眾咨詢的結(jié)果。