力如太/利魯唑片 1000元/盒
藥品名稱：力如太片(利魯唑片)
 力如太片簡(jiǎn)述：力如太(利魯唑片)是{wy}得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)的zl肌萎縮側(cè)索硬化癥的yw，肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病是一種漸進(jìn)的致命性疾病，谷氨酸

毒性是神經(jīng)元損傷的一種可能原因，本品能保護(hù)所培養(yǎng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元免受谷氨酸jh的毒性影響。
力如太片說(shuō)明書(shū)：
[藥品名稱]力如太(利魯唑片)
【力如太規(guī)格】:50mg*56片   1000元/盒
[分子式]pk-26124,Rp-54274
[性狀]結(jié)晶體，乙醇-水（1:1）mp119℃LD50小鼠（mg/kg）46(ip);67(口服)。
[適應(yīng)癥]本品適用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥的zl，ycsm或機(jī)械換氣時(shí)間。但不適用于其他形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。
[藥理作用]
1.肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病是一種漸進(jìn)的致命性疾病。該病有兩種發(fā)病形式:肢體發(fā)病或延髓發(fā)病。兩者均表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致漸進(jìn)性和不

可逆性的肌肉消瘦和無(wú)力。盡管該病發(fā)病機(jī)理尚未wq弄清，但谷氨酸毒性是神經(jīng)元損傷的一種可能原因。因此目前已將能調(diào)節(jié)zssj系統(tǒng)中谷氨酸水平的yw作為可行性療法

。苯并噻唑類yw利魯唑就是這類抗谷氨酸yw，其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)理復(fù)雜，涉及幾個(gè)不同過(guò)程。已經(jīng)知道的是它能抑制谷氨酸在突觸前釋放并能與受體結(jié)合防止谷氨酸的jh。

本品也可使神經(jīng)末梢及細(xì)胞體上的電位依賴性鈉通道失活，刺激依賴G蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。在體外，本品能保護(hù)所培養(yǎng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元免受谷氨酸jh的毒性影響，并防止ALS病

人因缺氧或暴露于CSF中的毒性因素而導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡。在脊柱運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的小鼠模型中，本品能改善其可動(dòng)性。
2.在體外細(xì)胞培養(yǎng)模型中，力如太能明顯預(yù)防谷氨酸引起的急、慢性細(xì)胞損傷，提示其細(xì)胞保護(hù)作用。在家族性肌萎縮側(cè)索硬化(FALS)動(dòng)物模型中，力如太延長(zhǎng)FALS-SOD轉(zhuǎn)小

鼠的生存期和(或)改善其活性。1994年Bensimon等_2首次報(bào)道了力如太前瞻性、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，zlMS155例，結(jié)果1a后患者生存數(shù)明顯增多，并證明力如

太對(duì)以球部癥狀發(fā)病者比四肢癥狀發(fā)病者效果明顯。zl組肌力下降和對(duì)照組相比明顯減慢。隨后Lacomblez等報(bào)道了多中心參與的959例ALSzl結(jié)果，認(rèn)為100和200mg

·dzl組均能降低氣管切開(kāi)或死亡的危險(xiǎn)，且差異無(wú)顯著性。肢體起病和球部起病的患者同樣有效。力如太確切的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制尚未wq明了。Doble認(rèn)為，主要有4種作用機(jī)制

：①直接但非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷谷氨酸的受體；②抑制突觸前谷氨酸的釋放；③封閉電壓依賴性鈉通道；④興奮0蛋白耦聯(lián)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。綜合以往臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為力如太可延緩

ALS患者氣管切開(kāi)前時(shí)間，延緩肌無(wú)力惡化程度，但不能逆轉(zhuǎn)該病病程。
3.ALS的病因至今未明除5％一10％的病人有家族史外，大多為散發(fā)型。目前關(guān)于ALS的病因假說(shuō)有多種其中谷氨酸興奮毒性和氧化反應(yīng)過(guò)度是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。谷氨酸是哺乳

動(dòng)物腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì).zssj系統(tǒng)約三分之一的快速興奮性突觸是谷氨酸介導(dǎo)的部分谷氨酸能神經(jīng)元軸突與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞體形成神經(jīng)突觸。生理情況下谷氨酸在興

奮沖動(dòng)的作用下釋放至突觸間隙.彌散到突觸后膜.與突觸后膜上的NMDA(N一甲基一D—f-)冬氨酸受體)和AMPA受體(紅藻氨酸受體)結(jié)臺(tái)，導(dǎo)致受體依賴型離子通道開(kāi)放.引起鈉

離子和鈣離子內(nèi)流.從而提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性。剩余的谷氨酸被突觸前膜的受體再攝取或通過(guò)周?chē)z質(zhì)細(xì)胞的攝取分解。但是當(dāng)谷氨酸I過(guò)度釋放或qc路徑發(fā)生障礙的病理情

況下.過(guò)多的谷氨酸聚集在突觸間隙中過(guò)度而持久地作用于相應(yīng)受體。導(dǎo)致①鈉離子過(guò)度內(nèi)流，進(jìn)而引起細(xì)胞滲透性水腫和破裂。鈣離子內(nèi)流和內(nèi)源性鈣離子介導(dǎo)的胞外分泌.進(jìn)一

步j(luò)h各種蛋白激酶.產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致自身結(jié)構(gòu)受到攻擊。這種破壞性作用稱為興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用。力如太至少可以從如下三個(gè)方面阻斷上述環(huán)節(jié)：A實(shí)驗(yàn)表明.力

如太可減少谷氨酸釋放但其機(jī)理還有待于進(jìn)一步研究。B.力如太可阻斷興奮性氨基酸的受體，這種阻斷作用是非競(jìng)爭(zhēng)抑制.且是可逆的。C.力如太還可直接抑制神經(jīng)末梢和神經(jīng)元

細(xì)胞體上的電壓依鞍的鈉通道.從而抑制突觸前膜的興奮性也能部分阻止突觸后膜受體耦聯(lián)的興奮作用。因此，力如大可以從多方面直接或間接減輕谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性作用.

這是力如太zlALS的藥理學(xué)基礎(chǔ)。
[藥代動(dòng)力學(xué)]口服給藥后，本品能被迅速吸收，給藥60-90min內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值。約90%的yw被吸收，{jd1}生物利用度為60%。本品經(jīng)肝代謝，主要隨尿排出，xc半衰

期為9-15h。口服吸收率約90％，且易通過(guò)血腦屏障。口服后1.0-1.5h達(dá)到血藥峰濃度。峰濃度和劑量(25—100mg，q12h)呈線性相關(guān)。高脂肪餐可降低峰濃度和曲線下面

積。該藥90％與血漿蛋白結(jié)合，主要為清蛋白和脂蛋白。重復(fù)劑量1周內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。主要代謝途徑是線粒體P同工酶CYP1A2的催化作用和葡萄糖醛酸化，僅2％的力如

太以原形排出。
[臨床研究]在最初的一項(xiàng)包括155例ALS患者的雙盲研究中，本品zl組病人12個(gè)月生存率為74%，而安慰劑組為58%。此外，延髓發(fā)病病人的1年生存率，本品與安慰劑組分

別為73%和35%，而肢體發(fā)病病人的1年生存兩者分別為74%和64%。研究還證實(shí)，經(jīng)本品zl的病人其肌肉減退明顯較慢。在第二項(xiàng)包括959例ALS病人的多中心雙盲試驗(yàn)

中，又一次證明本品zl生存率明顯較高（57%對(duì)50%）。但zl18個(gè)月后肢體發(fā)病亞組與延髓發(fā)病亞組間或在肌肉測(cè)試中未發(fā)現(xiàn)有顯著差異。考慮到研究中ALS病人生存結(jié)

果有較大差異，為對(duì)這些結(jié)果作進(jìn)一步評(píng)價(jià)，還要使用cox模型（補(bǔ)償已知的預(yù)后因素）。該模型證實(shí)zl18個(gè)月后zl組病人死亡危險(xiǎn)率降低了35%。
兩項(xiàng)關(guān)于力如太zlALS的臨床試驗(yàn)～216試驗(yàn)和301試驗(yàn)已經(jīng)完成。試驗(yàn)結(jié)果分別發(fā)表于1994《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志和1996年LANcET。這兩項(xiàng)試驗(yàn)都是前瞻性、隨機(jī)、雙

盲平行分組、安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)。1114名肌萎縮側(cè)索硬化cALS)病人參加了這兩項(xiàng)臨床研究。研究目l的是以安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)定力如太l的療效安全性及{zj0}zl劑

量。療l效評(píng)價(jià)以生存期為測(cè)定指標(biāo)，其終點(diǎn)l是指病人死亡或進(jìn)hq管切開(kāi)。在l301研究中.把氣管插管和人工輔助通氣也作為終點(diǎn)。結(jié)果表明力如太zl組病人生存獲益更大.接

受力如太zl的病人在12個(gè)月及18個(gè)月時(shí)的存活率顯著高于安慰劑zl組病人，這種療效在延髓sf型和肢體sf型病人中均可見(jiàn)到.每日100rag的劑量療效{zj0}。但力如太并

未能改善ALS病人的運(yùn)動(dòng)功能。對(duì)301研究中的資科進(jìn)行分析后.發(fā)現(xiàn)力如太zl延長(zhǎng)了病人從輕或中等受損的健康狀況進(jìn)展到重或終末期的時(shí)間。因此，提倡對(duì)早中期的ALS病

人盡早使用力如太zl，這也符合當(dāng)前國(guó)際ALS診治的新原則早期診斷早期zl，經(jīng)常隨訪
[不良反應(yīng)]最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是乏力、惡心、tt、ft、嘔吐、肝功能指標(biāo)升高、頭暈、心動(dòng)過(guò)速、嗜睡、口周感覺(jué)錯(cuò)亂。
在鼠和兔的試驗(yàn)中，力如太有胚胎毒性，降低受孕機(jī)會(huì)和增加胎仔死亡率，故不推薦孕婦使用。在哺乳鼠的乳汁中有該藥分泌，故ALS患者使用力如太時(shí)不應(yīng)哺乳。力如太能引起

轉(zhuǎn)氨酶增高，尤其是札T，可達(dá)正常上限的2—5倍，所以使用前應(yīng)查肝功能，用藥后要監(jiān)測(cè)肝功能。若ALT超出常值10倍或出現(xiàn)黃疸，應(yīng)立即停藥。停藥2個(gè)月后，ALT可恢復(fù)

正常值。力如太最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：無(wú)力17.5％，惡心4.2％，tt6.8％，ft5.1％，疼痛4.8％，嘔吐3.8％，眩暈3.3％，心率加快3.0％，嗜睡2.0％，口周感覺(jué)異常

1.3％。罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有發(fā)熱和粒細(xì)胞缺乏癥，常在2個(gè)月后出現(xiàn)。建議患者發(fā)熱時(shí)應(yīng)查血常規(guī)。
216試驗(yàn)和301試驗(yàn)也評(píng)估了力如太對(duì)ALS病人的安全性。相對(duì)于安慰劑組.倦怠惡心、ALT升高厭食等不良反應(yīng)在力如太zl組中更常見(jiàn)。因不良反應(yīng)終止zl的發(fā)生率在力如

太組為14％，安慰劑組為11％。力如太組的病人中血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高的發(fā)生率增加。因ALT升高而終止?jié)嵂煹牟∪藬?shù)為3％。增高的ALT水平很少超過(guò)正常范圍上限

(LUN)的5倍，且低于此水平的ALT增高為可逆的.即使繼續(xù)力如太zlALT水平也會(huì)在2-6個(gè)月內(nèi)降至LUN的2倍以下。雖然力如太作用于鈉離子通道，但它對(duì)血管系統(tǒng)不產(chǎn)生影

響，對(duì)病人的血壓、心率無(wú)影響。這是由于力如太特異性地穩(wěn)定鈉通道的非活性狀態(tài)，對(duì)高頻去極化的細(xì)胞作用最強(qiáng).而心臟細(xì)胞去極化頻率低并具有負(fù)性的靜止膜電位，可能因

此對(duì)力如太不敏感。此外.體內(nèi)心肌僅暴露于少量的力如太中，也使yw對(duì)心臟影響小。在全球范圍的大規(guī)模的力如太先期用藥計(jì)劃中.美國(guó)組的160O名病人用藥后，其不良反應(yīng)

的發(fā)生與上述兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果相當(dāng)。
[注意事項(xiàng))
（1）在專家指導(dǎo)下開(kāi)始zl；
（2）伴嚴(yán)重肝病的患者，妊娠期及哺乳期婦女禁用，腎功能不全者慎用；
（3）輕、中度肝病患者在zl前及zl期間要監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶值，若轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常值的5倍時(shí)，需中止zl；
（4）提醒病人報(bào)告因輕微的中性粒細(xì)胞減少所致的發(fā)熱性疾病。
 用法與用量]成人每日2次，每次1片；兒童不推薦使用。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20030125
【批準(zhǔn)文號(hào)】進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20070222
【生產(chǎn)企業(yè)】法國(guó)安萬(wàn)特制藥