藥廠GMP廠房{gx}過濾器檢漏服務{gx}過濾器檢漏系統(tǒng){gx}過濾器檢漏儀

PAO{gx}過濾器檢漏方法介紹
{gx}過濾器（HEPA）一般是指對粒徑大于等于0.3um粒子的捕集效率在99.97％以上的過濾器，通常作為制藥企業(yè)潔凈車間的末端過濾裝置，用以提供潔凈的空氣。潔凈室是否能達到和保持設計的潔凈級別在一定程度上與{gx}過濾器的性能及其安裝有關。因此對潔凈車間的{gx}過濾器進行檢漏測試，確保其符合要求，是保證車間潔凈環(huán)境的重要手段之一。FDA在無菌生產(chǎn)指南中也指出在{gx}過濾器安裝后應進行檢漏測試，以檢查過濾器密封墊、框架及過濾器濾材等處的密封性，對于無菌制劑生產(chǎn)車間應定期進行{gx}過濾器的檢漏試驗。

1DOP-PAO{gx}過濾器檢漏方法介紹{gx}過濾器檢漏目的

{gx}過濾器本身的過濾效率一般由生產(chǎn)廠家檢測，出廠時附有濾器過濾效率報告單和合格證明。對制藥企業(yè)來說，{gx}過濾器檢漏是指{gx}過濾器及其系統(tǒng)安裝后的現(xiàn)場檢漏，主要是檢查過濾器濾材中的小和其他損壞，如框架密封、墊圈密封以及過濾器構架上的漏縫等。檢漏的目的是通過檢查{gx}過濾器及其與安裝框架連接部位等處的密封性，及時發(fā)現(xiàn){gx}過濾器本身及安裝中存在的缺陷，采取相應的補救措施，保證區(qū)域的潔凈度。

2 DOP 檢漏法原理

{gx}過濾器的檢漏通常采用PAO發(fā)生器在濾器上游發(fā)塵，使用光度計（photometer）檢測濾器上下游氣溶膠濃度來判定濾器是否有泄漏。發(fā)塵的目的是因{gx}過濾器上游塵粒濃度較低，僅用粒子計數(shù)器在不發(fā)塵的情況下檢測，較難發(fā)現(xiàn)有泄漏，需補充發(fā)塵才能明顯、容易地發(fā)現(xiàn)泄漏。

人工氣溶膠DOP已有近40 年歷史，一段時間以來，因被懷疑對人有致病作用，現(xiàn)常以DOS（Dioctylsebaeate癸二酸二辛脂）亦稱DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚a烯烴）等代替，但實驗方法仍稱“DOP法”。大氣塵由于其濃度隨地點及時間等變化，有時較大，有時較低，一般不用來作為檢漏用。FDA指出在進行檢漏時，選用的氣溶膠應符合一定的理化要求，不應使用會引起微生物污染、造成微生物滋生的氣溶膠。

PAO發(fā)生器可分為熱發(fā)生和冷發(fā)生兩種，熱發(fā)生器是利用蒸發(fā)冷凝的原理，被霧化的氣溶膠粒子用加熱器蒸發(fā)，并在特定條件下冷凝成微小液滴，去掉過大和過小的液滴后留下0.3um左右的霧狀DOP進入風道，粒徑分布在0.1～0.3um。冷發(fā)生器是指利用壓縮空氣在液體中鼓氣泡，經(jīng)laskin噴管飛濺產(chǎn)生物態(tài)的多分散相DOP氣溶膠，{zd0}分布粒徑在0.65um左右。在對過濾器進行掃描檢漏時，經(jīng)常使用冷DOP檢測儀器有兩種，一種是氣溶膠光度計，另一種是粒子計數(shù)器，{gx}過濾器檢漏中常用的檢測儀器是氣溶膠光度計（以下簡稱光度計），是一種前散射線性光度計，它由真空泵、光散射室、光電倍增管、信號處理轉換器和微處理器等組成。其工作原理是：當氣流被真空泵抽至光散射室時，其中的顆粒物質散射光線至光電倍增管。在光電倍增管中，光被轉換成電信號，此信號經(jīng)放大和數(shù)字化后由微處理器分析，從而測定散射光的強度。通過與參比物質產(chǎn)生的信號的對比，可以直接測量氣體中顆粒物質的質量濃度，因此其用途十分廣泛。而粒子計數(shù)器，它的測試值反映的是氣流中粒子個數(shù)的濃度!粒"并規(guī)定粒徑范圍，其靈敏度較高，對所有塵源氣溶膠適用，選擇余地較大，但在{gx}過濾器檢漏中較少使用，兩種儀器測試結果難以定量對比。

3 DOP-PAO{gx}過濾器檢漏方法介紹檢測方法

確定{gx}過濾器本身及其安裝是否有明顯的滲漏，必須在現(xiàn)場對以下幾處進行測試：過濾器的濾材；過濾器的濾材與其框架內部的連接；過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；支撐框架和墻壁或頂棚之間。

DOP檢漏的材料、儀器有：塵源（PAO溶劑）、氣溶膠發(fā)生器、氣溶膠光度計。

我公司使用的氣溶膠發(fā)生器為ATI TDA-6C.手持式Laskin噴嘴型氣溶膠生器，它直接使用空氣而不需要壓縮氣體作為動力。在20Pa工作壓力下，氣流速度為50~2025f3/min時，可產(chǎn)生10~100ug/mL 濃度的多分散性亞微米級油塵氣溶膠。使用的氣溶膠光度計為ATI 2H型光度計，動態(tài)測量范圍為0.00005~120ug/L，采樣流量為1F3/min(28.3L/min)。

3.1 在待測HEPA上游一側引入PAO氣溶膠

對于HVAC系統(tǒng)中的HEPA, 為使氣溶膠到達HEPA時時的濃度均勻，可將氣溶膠直接從系統(tǒng)風機的負壓一側引入，如要從風管中引入，則應在距HEPA至少10倍風管直徑處引入，并盡量減少拐彎（美國環(huán)境科學和技術學會）。一般情況下，保持上游氣溶膠達到要求濃度，且濃度波動在一定范圍即可。對于層流罩、超凈臺上的HEPA，氣溶膠直接從系統(tǒng)風機的負壓一側引入。

3.2 氣溶膠光度計初始化、設定{bfb}、0％參比標準值

按照氣溶膠光度計操作要求進行初始化、設定報警值。將UPSTREAM采樣管與上游采樣口相連，測量上游氣溶膠的濃度。按照氣溶膠發(fā)生器操作要求調節(jié)發(fā)生的氣溶膠濃度，使上游氣溶膠濃度達到10~20ug/mL。

3.3 掃描檢漏

卸下HEPA的散流板，對整個濾器面、濾器與邊框之間、邊框與邊框之間以及邊框與靜壓箱之間的密封進行掃描。掃描時采樣頭距濾器面約1英寸（約2.54cm），掃描速度不超過5cm/s。掃描按直線來回往復地進行，線條間應重疊。檢測過程中，若有報警聲（即%LEAKAGE（泄漏率）超過0.01%），表明有泄漏。泄漏處經(jīng)用硅膠堵漏或緊固以后再進行掃描巡檢。檢查一個過濾器約為5min 左右，在測試的過程中，應經(jīng)常確認上游氣溶膠的濃度，注意在檢測過程中應帶防護面罩和防護眼罩。

4 結果判定及處理

{gx}過濾器泄漏率應小于等于0.01%。若HEPA在檢測過程中，所有點的%LEAKAGE（泄漏率%）都不超過0.01%，則判該HEPA合格，若有一處%超過0.01%，則判為不合格，并將該點標記出來，需修補或更換。{gx}過濾器濾料泄漏處允許用專用膠水修補，但是單個泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換。

5 {gx}過濾器檢漏周期

FDA在無菌生產(chǎn)指南中建議對于無菌制劑生產(chǎn)車間每半年進行一次檢漏，我國在GMP 檢查指南中建議通常一年一次。ISO14644 對已安裝HEPA的泄漏檢測，建議的最長時間間隔為24個月。DOP檢漏在HEPA 安裝或更換后都應進行。當環(huán)境監(jiān)測顯示空氣質量惡化、或當產(chǎn)品無菌試驗不合格、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗失敗時，都可作為偏差調查的一部分進行檢漏。需進行檢漏試驗的濾器還包括烘干隧道和干烤箱所使用的HEPA。

6 問題討論

6.1 {gx}過濾器效率與檢漏

{gx}過濾器過濾效率是指的濾器本身的效率，隨執(zhí)行的標準及測試方法不同而異。當前對{gx}過濾器效率的測試方法有：DOP法，以光度計檢測，不如粒子計數(shù)法靈敏，有關標準可見美國IEST-RP-CC001；粒子計數(shù)法，以粒子計數(shù)器作為檢測儀器，使用單分散或多分散氣溶膠，靈敏度高，多用于超{gx}過濾器，相關標準可見IEST-RP-CC007;最易穿透粒徑法（MPPS），采用粒子計數(shù)器作為檢測儀器，使用的氣溶膠同前，此法是歐盟EN1822 標準所規(guī)定，與粒子計數(shù)法的區(qū)別是，以過濾器最易穿透的粒徑作為測試用粒徑；鈉焰法，此法采用火焰光度計，對NaCL燃燒的火焰色度作響應，相關標準見我國“{gx}空氣過濾器GB13554-92”，靈敏度低，且NaCl對微電子產(chǎn)品質量有害，國外已不用。

對制藥企業(yè)來講，{gx}過濾器檢漏主要是現(xiàn)場檢漏，通過DOP法發(fā)現(xiàn)濾器本身及運輸、安裝過程中可能存在的問題。常使用氣溶膠光度計及多發(fā)散氣溶膠，因其比單分散氣溶膠來得經(jīng)濟方便并能滿足要求。

6.2 氣溶膠光度計與粒子計數(shù)器

檢測儀器可使用氣溶膠光度計或粒子計數(shù)器。粒子計數(shù)器檢測的是粒子的數(shù)量分布，常以“粒/ L” 單位表示，而光度計檢測的是粒子的質量濃度，以“mg/L”表示。最多數(shù)量分布的粒子與{zd0}濃度分布的粒子并不處于同一粒徑，因為粒徑與重量成三次方的關系，大粒徑的粒子在濃度分布中占有較大的比重。因此在檢測濾器效率時，使用粒子計數(shù)器和光度計得到的結果會有差別。與粒子計數(shù)器相比，光度計靈敏度及精度稍差，因此不用來檢測H13級以上的{gx}過濾器及超{gx}過濾器。對于制藥企業(yè){gx}過濾器的現(xiàn)場檢漏而言，因光度計使用方便、檢測結果易于判斷、對泄漏檢測比較敏感而得到廣泛應用。
6.3 檢漏標準
在檢漏結果的判定上，不同的標準也有所差異。美國IEST-RP-CC034規(guī)定C、. D級{gx}過濾器現(xiàn)場檢漏透過率0.3um，光度計掃描檢漏法）為0.01。歐盟EN1822規(guī)定檢漏測試只要被測過濾器的局部透過率不超過規(guī)定的局部值便為合格，H13 級{gx}過濾器對應的局部透過率為0.25%，但要注意這里的透過率是以0.3um 單分散相DOP測試得出的。我國在“潔凈廠房設計規(guī)范GB50073-2001及{gx}空氣過濾器GB13554-92”中關于已安裝過濾器的泄漏測試，規(guī)定使用大氣塵或其它氣溶膠，采用粒子計數(shù)器測得泄漏濃度，對于{gx}過濾器，穿透率不應大于過濾器出廠合格穿透率的2 倍。對于制藥企業(yè)HEPA 的檢漏測試，在實際測試中，若有泄漏，光度計數(shù)值會明顯升高，易于判斷，{gx}過濾器泄漏率標準定為小于等于0.01%并不影響實際泄漏的檢測。