首先,臨床表現上系統性硬化以皮膚繃緊、光亮為主要表現,其關節疼痛及活動受限由皮膚繃緊、攣縮所致。而類風濕關節炎以有滑膜的可動關節腫脹疼痛為主,腫脹特點為關節呈梭形、均勻的軟組織腫脹。與硬皮病的膠原增生所形成的皮膚彌漫性腫脹顯著不同。
其次,輔助檢查上,類風濕關節炎除類風濕因子陽性外,其他自身抗體有抗RA33/36抗體、抗50KD及抗55KD抗體、抗核周因子抗體等。硬皮病中則有Scl-70抗體、抗著絲點抗體、抗核仁抗體、抗PM/SSC抗體、抗nRNP抗體、抗Jo-1抗體、抗SSA、SSB抗體等陽性。
X線攝片,類風濕關節炎可見關節骨脫鈣、軟骨破壞、鈣化、關節間隙變窄或消失等。而系統性硬化關節改變較少見。而系統性硬化晚期因肌腱、韌帶攣縮造成關節畸形,活動受限,繼發骨質改變時,與類風濕關節炎鑒別困難,需結合病史,具體分析。